Am 27. Juli 1547 erklärte Kaiser Karl V. der Stadt Magdeburg die Reichsacht und entzog ihr damit sämtliche Privilegien, was einen großen Schaden für die Stadt hervorrief. Doch wie konnte es überhaupt soweit kommen?
Nachdem sich in zahlreichen Territorien des Reiches die Reformation durchgesetzte hatte, die rechtliche Stellung des Protestantismus aber nicht ausreichend geklärt war und der Verdacht eines militärischen Angriff seitens des Kaisers bestand, gründeten die Mehrzahl der evangelischen Fürsten unter der Führung von Kursachsen und Hessen und elf weiteren Städten 1531 ein Verteidigungsbündnis, den Schmalkaldischen Bund. Unter ihnen befand sich auch die Stadt Magdeburg. Dass die Stadt überhaupt so eine aktive Bündnispolitik ohne das Einverständnis ihres Landesherrn betrieb, zeigte ihr Selbstverständnis als freie Stadt auf, wenngleich der formale Status einer Reichsstadt nie erreicht wurde.
Im Laufe der 1540er Jahre kam es auf den Reichstagen zunehmend zu Frontenverhärtungen zwischen dem evangelischen und dem kaiserlich-altgläubigen Lager, da es das erklärte Ziel Kaiser Karls V. war, die konfessionelle Spaltung des Reiches mit allen Mitteln wieder aufzuheben. Die vermeintlichen Kriegsvorbereitungen des Kaisers bewogen den Schmalkaldischen Bund schließlich zu einem Präventivkrieg im Juni 1546. Bei der entscheidenden Schlacht bei Mühlberg an der Elbe im April 1547 musste das Bündnis aber eine herbe Niederlage in Kauf nehmen. Kurfürst Johann Friedrich von Sachsen wurde dabei gefangen genommen und verlor in der Wittenberger Kapitulation seine Kurwürde an seinen albertinischen Verwandten, Herzog Moritz von Sachsen. Karl V., der sich nun auf dem Höhepunkt seiner Macht wähnte, verlangte von allen Bündnispartnern die bedingungslose Unterwerfung unter den Kaiser und sein Religionsmandat, das sogenannte Augsburger Interim. Er war in dem festen Glauben, den Protestantismus und die führenden evangelischen Reichsfürsten besiegt zu haben. Als eine der wenigen Bundesmitglieder aber verweigerte Magdeburg sowohl dem wiedereingesetzten Erzbischof als auch dem Kaiser selbst die Gefolgschaft, da die Unterwerfungsforderungen mit dem Verzicht auf das evangelische Bekenntnis und mit dem Verlust aller Privilegien, vor allem des so wichtigen Stapelrechts, verbunden waren.
Mit der ausgesprochenen Reichsacht im darauffolgenden Juli gehörte Magdeburg offiziell nicht mehr zur Landfriedensgemeinschaft des Alten Reichs. Normalerweise wurde eine Reichsacht nur bei der Unterstützung von Feinden des Kaisers und offensichtlichen Landfriedensbruch angewendet. Doch Karl V. führte mit dem Tatbestand „Ungehorsam“ eine neue rechtliche Grundlage für die Ächtung ein und verwendete sie insbesondere als politisches Instrument bei einer offensichtlichen antihabsburgischen Politik und Zuwiderhandlung gegenüber der kaiserlichen Macht. Magdeburg bekam die kaiserliche Ächtung ausgesprochen, weil es den Geächteten, Kurfürst Johann Friedrich I. von Sachsen und Landgraf Philipp von Hessen, „Hülff, Förderung und Fürschub“ geleistet hatte.
Die Achtserklärung hatte weitreichende Folgen für die Magdeburger, strebte doch das Mandat nach einer umfassenden rechtlichen, politischen und wirtschaftlichen Isolation. So sollten die Reichsstände künftig keine Bündnisse, Verträge oder sonstige Abkommen mit der Stadt treffen. Zu allen Überfluss wurde das so wichtige Stapelrecht an den Kurfürsten von Brandenburg vergeben und der Schöffenstuhl an die Universität Frankfurt an der Oder verlegt. Hinzu konnten die Stadt und ihre Bewohner straffrei angegriffen und ausgeraubt werden. Damit verlor die Stadt ihre maßgebenden Einnahmequellen des Handels und die Grundlage ihres Wohlstands. Auch das politische Verständnis einer reichsfreien Stadt war bedroht.
Doch zunächst stellte sich die Frage nach der tatsächlichen Exekution der Reichsacht. Wen sollte der Kaiser damit beauftragen? Während der Verhandlungen wurde sehr schnell deutlich, dass die einzelnen Fürsten unterschiedliche Interessen gegenüber der geächteten Stadt vertraten, was eine gemeinsame Position verhinderte. So wurde die Reichsacht erst im November 1548 öffentlich durch Moritz von Sachsen bekannt gegeben. In der folgenden Zeit entwickelte sich Magdeburg zum protestantischen Widerstandszentrum gegen den Kaiser und das Augsburger Interim. Zahlreiche Flugschriften machten den Widerstand der belagerten Stadt im ganzen Reich publik. Aus der selbsternannten „Herrgotts Kanzlei“ Magdeburg riefen führende evangelische Theologen dazu auf, den Kampf um das Evangelium nicht verloren zu geben.
In Folge der kaiserlichen Belagerung der Stadt 1550/51, die Moritz von Sachsen durchführte, mussten die Magdeburger zwar formal kapitulieren, wurden von dem evangelischen Fürsten aber milde behandelt und konnten ihr evangelisches Bekenntnis bewahren. Durch den anschließenden Feldzug von Kurfürst Moritz gegen den Kaiser verbesserte sich die Position der evangelischen Reichsstände entscheidend und im Augsburger Religionsfrieden von 1555 wurde das lutherische Bekenntnis schließlich reichsrechtlich anerkannt. Die Reichsacht allerdings hob Karl V. erst im Jahr 1562 auf, nachdem sich Stadt und Domkapitel im Wolmirstedter Vertrag geeinigt hatten.